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L’intestin grêle des personnes porteuses d’une maladie de Lynch pourrait être surveillé en utilisant une capsule vidéoendoscopique

Pr Jean-Christophe Saurin Hépatogastroentérologue – Hôpital Ed. Herriot – Lyon

Les tumeurs de l’intestin grêle sont une des manifestations peu fréquentes de la maladie de Lynch. Le risque semble globalement faible, mais existe, et même révèle la maladie parfois chez des personnes qui n’ont jamais présenté d’autre tumeur. Le problème est que cette atteinte ne donne pas de symptômes en général, encore moins que les tumeurs du côlon, en tout cas pas lorsque la tumeur est de petite taille donc accessible à un traitement efficace.

Depuis quelques années, nous disposons d’une technique très confortable et quasiment sans risque pour examiner l’intestin grêle, qui s’appelle la capsule vidéoendoscopique. Cet appareil est remarquable : il s’agit d’une sorte d’appareil photo numérique capable de prendre de 2 à 8 images par seconde et de les envoyer (ondes radio émettant à une fréquence de 433MHz) vers des capteurs cutanés reliés à un boîtier enregistreur.

Cet appareil a été mis au point dans les années 2000 par des ingénieurs israéliens de la société Given Imaging, d’après une idée du gastroentérologue / inventeur anglais Paul Swain. La petite taille de cet appareil (26 X 11 mm pour un poids de 3,7 g – une belle gélule) permet de l’avaler sans difficulté. La seule liaison avec l’extérieur du corps humain est donc représentée par ces ondes radio de très faible intensité (1/10ème de celle d’un téléphone portable, soit de l’ordre du microwatt) qui transportent, sous forme de fichiers numériques, les images prises par la capsule. L’ensemble des images réceptionnées forme un film d’au moins 50 000 images qui pourra être lu ultérieurement par un médecin. La capsule vidéoendoscopique est ingérée, ce qui est extrêmement facile en pratique. Elle ne peut pas être dirigée depuis l’extérieur, et va donc progresser au travers tout l’appareil digestif (de l’œsophage au rectum), sous l’effet des contractions normales de l’intestin.

La commission capsule de la société française d’endoscopie digestive (SFED) a réalisé une étude concernant des patients porteurs d’une mutation du syndrome de Lynch et n’ayant aucun symptôme particulier. En particulier, ces personnes ne présentaient pas d’anémie, ce qui est un signe important pouvant révéler une tumeur de l’intestin grêle.

Ces 36 personnes ont ingéré une capsule vidéoendoscopique, et l’examen s’est déroulé chez tous sans aucun symptôme particulier.

L’examen a permis d’identifier chez 2 patients (5,4 %) des anomalies évoquant 1 polype chez l’un et une tumeur de l’intestin grêle chez l’autre. Les 2 personnes ont été opérées, et les lésions confirmées : 1 adénome (polype bénin) de 1 cm de diamètre, et surtout pour la deuxième un cancer de l’intestin grêle déjà important mais sans doute pris à temps puisque cette personne va parfaitement bien 2 ans après sa chirurgie.

Cette étude nous permet de conclure qu’un examen bien toléré et simple peut permettre de découvrir, à un stade qui permet de guérir, des tumeurs bénignes ou malignes de l’intestin grêle chez des patients Lynch.

Dans ces conditions, il nous parait intéressant de proposer cet examen, évidemment sans aucune obligation, de façon systématique.

Il reste à savoir à quel âge, et avec quelle fréquence. Ceci ne peut être qu’une proposition sans certitude d’efficacité, car seul le suivi des patients permettra de vérifier que cela est efficace. Une proposition raisonnable pourrait être de commencer à 35-40 ans, et de faire l’examen tous les 3 ans environ.
J-Ch Saurin – Février 2008

La coloscopie virtuelle

Pr Philippe Otal, Radiologie viscérale, vasculaire et interventionnelle – CHU Toulouse

La coloscopie virtuelle est une technique en plein développement grâce aux extraordinaires avancées technologiques que connaît depuis plusieurs années le scanner. Les coloscopies optique (traditionnelle) et virtuelle ont deux points communs : dans les deux cas, le côlon doit être aussi propre que possible, moyennant une préparation basée à la fois sur un régime sans résidu et sur une purge. Par ailleurs, de même que l’endoscopiste insuffle de grandes quantités d’air pour déplisser la paroi colique, la réalisation d’une coloscopie virtuelle impose l’introduction d’une petite sonde dans le rectum pour obtenir la distension colique indispensable à l’interprétation du scanner. Inversement, alors que la coloscopie optique est réalisée sous anesthésie générale, la coloscopie virtuelle l’est en ambulatoire.
Les indications de coloscopie virtuelle acceptées par la communauté scientifique sont les échecs (par exemple du fait de boucles coliques trop importantes) et les contre-indications (généralement d’ordre anesthésique) de la coloscopie optique.
Le débat reste ouvert sur son utilité dans le dépistage du cancer colo-rectal.

Les polypes sont d’autant plus facilement identifiés qu’ils sont plus gros et plus saillants, les erreurs les plus fréquentes sont liées à une mauvaise préparation colique ou à une mauvaise distension. Les performances en terme de détection de polype sont excellentes si l’on considère les grosses lésions (à partir de 8 – 10 mm), autorisant certaines équipes, notamment aux Etats-Unis, à intégrer la coloscopie virtuelle dans l’arsenal des outils de dépistage pour les populations à risque moyen.

Dans le cas particulier du syndrome HNPCC, la problématique est différente dans la mesure où des lésions de plus petite taille (nettement moins de 1 cm) voire planes doivent être ciblées, moyennant en particulier les techniques de coloration. Dans ces deux types de lésion, la coloscopie virtuelle pâtira, jusqu’à preuve du contraire, de performances diagnostiques médiocres.

Pr Philippe Otal – CHU Toulouse – Octobre 2008

Le dépistage des polypes dans le syndrome HNPCC

Dr Alex Pariente unité d’hépatogastroentérologie, Centre Hospitalier, 64046 Pau Cedex

Les polypes sont des excroissances à la surface de muqueuses. Dans le côlon ce peuvent être schématiquement de vraies tumeurs glandulaires bénignes (adénomes) ou de simples plages de muqueuse anormalement épaisse (polypes hyperplasiques). Seuls les premiers, les adénomes, sont susceptibles d’évoluer vers un cancer en passant par des stades successifs de dysplasie précédant la survenue d’un adénocarcinome (cancer glandulaire) d’abord superficiel, puis éventuellement invasif dans la paroi.

L’existence de la lésion précancéreuse, l’adénome, et son temps assez long de développement éventuel vers le cancer donne la possibilité d’agir préventivement en dépistant les adénomes, et en les retirant. On peut utiliser des pinces à biopsie quand ils sont petits, des anses ( » lasso « ) quand ils ont un pied qu’on peut enserrer. Quand ils sont trop plats, on peut injecter du sérum sous le polype pour créer un faux pied, et l’attraper ensuite avec une anse ( » mucosectomie « ).

Les adénomes du syndrome HNPCC sont un peu différents des adénomes rencontrés dans la population générale : ils sont plus souvent situés dans le côlon droit, sont souvent petits, et plus souvent déjà en dysplasie de haut grade (cancer très superficiel encore limité à l’épithélium de surface) quand ils sont petits (= 5 mm) ; enfin ils peuvent être nombreux, et  » pousser  » plus rapidement que dans la population générale. 

La surveillance coloscopique est efficace dans le syndrome HNPCC, réduisant d’environ 60% le risque de cancer du côlon, et de 100 % la mortalité par cancer du côlon, dans deux études menées en Finlande et en Hollande, à condition que l’intervalle entre les coloscopies ne soit pas supérieur à 2 ans. 
La surveillance coloscopique est donc efficace mais imparfaite, et il persiste des  » cancers d’intervalle  » apparaissant dans les 2 ans suivant une coloscopie considérée comme normale (le risque est d’environ 10% après 10 ans) ; ce risque peut être expliqué d’une part par les caractéristiques des polypes du syndrome HNPCC, et d’autre part par les imperfections de la coloscopie. La coloscopie peut être en défaut, soit parce que la préparation est insuffisante (adaptée à chaque patient, elle doit permettre d’obtenir un côlon absolument propre), soit parce que l’endoscopie elle-même est imparfaite. Il a été établi en effet (en réalisant 2 examens successifs chez le même malade) que la coloscopie rate environ 20% des polypes, d’autant plus qu’ils sont plus petits. On a également montré que le taux de détection des polypes est d’autant plus élevé que l’endoscopiste examine le côlon lentement : 2 études récentes ont montré que lorsque le temps moyen d’un endoscopiste pour réaliser l’examen de retour (du caecum à l’anus) d’une coloscopie qu’il juge normale est inférieur à 7 minutes, il a deux fois moins de chances de détecter des polypes que l’endoscopiste mettant en moyenne 12 minutes pour faire le même chemin.
Il a été bien établi que l’utilisation d’un colorant, l’indigocarmin, pulvérisé sur la surface colique (qui ne nécessite pas d’ endoscope particulier), améliorait la détection des polypes dans le syndrome HNPCC, et notamment des polypes plans, les plus difficiles à détecter.
D’autres techniques utilisant des endoscopes particuliers (modification de l’éclairage, traitement de l’image, grossissement) ont sans doute des performances comparables.
Ces techniques augmentent bien entendu la durée de l’ examen.

En conclusion, pour améliorer encore les résultats du dépistage des polypes dans le syndrome HNPCC, il faut de bons gastroentérologues, qui prennent leur temps, ont un bon matériel, utilisent des colorants, mais aussi de bons malades, qui respectent
l’intervalle maximal de 2 ans entre deux examens, et s’appliquent à une excellente préparation. 

Comme souvent, il faut être deux pour obtenir de grandes satisfactions !

Dr Alex Pariente – Toulouse – Octobre 2008

Automne 2008 : quels sont les Progrès en Endoscopie Digestive ?

L’endoscopie digestive a fait ces dernières années des progrès considérables et cela s’est vu au travers des démonstrations retransmises en direct lors de l’édition du VideoDigest qui vient de se tenir au Palais des Congrès à Paris les 6 et 7 Novembre 2008.

La qualité de l’image endoscopique est actuellement à la hauteur des meilleurs appareils Haute Définition tels les écrans plats dernier cri qui trônent fièrement dans nos salons alors qu’une image d’une telle définition était encore inimaginable il y a seulement 3 – 4 ans.
Tout ce progrès vient servir la précision de l’examen et rendre l’analyse de la muqueuse du colon plus facile avec un matériel qui est devenu pour tout gastro-entérologue le standard actuel.
En effet, tout équipement endoscopique récent est équipé en série des perfectionnements nécessaires pour obtenir une grande image, en haute résolution et avec un grand angle de vision. Donc tout cela est accessible au plus grand nombre et quelque soit la marque même si la technologie diffère parfois, le résultat est là et ça se voit.
La qualité et la belle image devient ainsi chose courante comme nous nous sommes habitués à disposer d’une direction assistée , d’un airbag ou de l’ABS dans nos voitures modernes.
De plus , l’ergonomie des endoscopes s’est encore améliorée et le risque de coloscopie incomplète devient minime avec des taux d’examen complet jusqu’au fond coecal atteignant 95% dans les études récentes. Et ceci s’accompagne heureusement d’une très bonne sécurité d’examen puisque le taux de complications reste nettement inférieur à 1/1000. 

Ceci dit le maillon faible de la coloscopie reste encore la préparation avec près de 30% de colons mal nettoyés car celle-ci reste astreignante et souvent mal perçue mais exceptionnellement risquée. Si l’absorption de 3 à 4 litres de solution de PEG reste la règle associée à un régime sans résidus au moins la veille de l’examen, d’autres possibilités peuvent être proposées pour améliorer le confort des patients et donc l’acceptabilité de cette mesure obligatoire. Tout d’abord , il est reconnu qu’il vaut mieux pour des raisons de tolérance et d’éfficacité diviser la préparation en 2 prises ou « split cleansing » avec un intervalle qui peut aller de quelques heures à toute un nuit (prise la veille au soir puis le matin de l’examen). Cependant il faudra toujours terminer la prise de liquide au moins 3 à 4 heures avant la coloscopie lorsqu’une anesthésie générale est programmée, ce qui complique un peu la pratique de cette préparation en 2 prises pour les examens du matin mais qui est bien adaptée à ceux programmés plus tard ou dans l’après-midi.

D’autre part certains produits associant solution PEG et ascorbate (MoviPrepÒ) nécessitent des quantités plus réduites (2 litres) et ont une meilleure acceptabilité pour une qualité de préparation équivalente. Enfin l’utilisation de soluté laxatif phosphate mono-sodique commercialisé sous le nom de FleetÒ permet d’éviter la prise de grande quantité de solution PEG mais nécessite de séparer les 2 prises d’au moins 8 heures et de boire abondamment des liquides de son choix (au moins 2 litres).
Quoiqu’il en soit cette préparation doit être parfaite en particulier au niveau du colon droit puisque c’est à ce niveau qu’il faut craindre l’apparition de lésions planes parfois difficiles à détecter et dont le risque de dégénérescence est élevé. 
C’est dans ce but qu’il est recommandé de réaliser une coloration de la paroi colique en pulvérisant une solution de Indigo-carmin, de couleur bleu-violet, qui va augmenter le contraste naturel et améliorer la visibilité des anomalies de relief de la muqueuse. Ce temps d’examen, appelé chromoendoscopie, est indispensable en particulier sur le colon droit.
Les appareils actuels ont apporté en plus de leur excellente résolution, la possibilité de modifier électroniquement la colorimétrie de l’image afin de créer une véritable coloration électronique avec une grande facilité de mise en oeuvre. Ces techniques très prometteuses sont en cours d’évaluation et pourraient permettre à terme de remplacer la coloration à l’indigo-carmin qui rallonge sensiblement le temps d’examen. Un autre intérêt serait de pouvoir caractériser les polypes dont certains purement inflammatoires et donc sans risque peuvent être laissés afin de consacrer tout son temps d’examen à la recherche des polypes à risque ou adénomes qui eux doivent impérativement tous être enlevés. 
Le progrès est en marche et les gastro-entérologues ont fait les efforts nécessaires à la fois pour se former et pour s’équiper afin de proposer à leurs patients le meilleur de l’endoscopie dès maintenant. Nous sommes conscients que réaliser une coloscopie reste entourée de contraintes mais nous travaillons encore pour améliorer les conditions de préparation en collaboration avec l’industrie pharmaceutique. L’arrivée de techniques d’explorations peu invasives comme le colo-scanner ou la vidéocapsule pourrait modifier les règles très astreignantes de surveillance des patients à très haut risque de cancer du colon mais il est encore beaucoup trop tôt pour leur faire jouer un rôle dans la stratégie de prévention. 

Il serait donc très imprudent à l’heure actuelle de vouloir remplacer la coloscopie par de tels examens insuffisamment évalués et qui de toute façon présentent les mêmes inconvénients de préparation.

Christian BOUSTIERE – Président de la SFED – Novembre 08

Résultats des essais randomisés de chromoendoscopie

Pr Christophe Cellier Endoscopie digestive, Hôpital Européen Georges Pompidou , Paris (Paris, Octobre 2009)

Le syndrome HNPCC et/ou syndrome de Lynch est associé à une augmentation du risque de cancer des voies digestives. Le principal risque concerne le risque de survenue d’un cancer colorectal dans plus de 50 % des cas à partir de l’âge de 20 ans. Les autres risques de tumeurs digestives sont ceux de cancer gastriques et de cancer de l’intestin grêle.

La prise en charge la mieux évaluée est celle pour la prévention et la surveillance du risque de cancer colorectal. Actuellement de nouvelles techniques se développent pour l’exploration du colon, telles que lacoloscopie virtuelle par scanner ou la vidéo-capsule coliqueCes techniques sont en cours d’évaluation et ne doivent pas être proposées aux patients atteints de syndrome HNPCC.

Actuellement la coloscopie optique utilisant un coloscope de haute définition doit être réalisée dès l’âge de 20 ans. Cette coloscopie doit être associée à la réalisation d’une chromoendoscopie à l’indigo carmin (coloration de surface permettant d’améliorer la détection des anomalies de relief). Cette technique de chromo endoscopie à l’indigo carmin permet d’augmenter significativement de près de 100 % la détection des adénomes coliques qui précèdent la survenue du cancer colorectal comme nous l’avons montré dans une étude multicentrique française achevée en 2008.

Les colorations virtuelles (NBI ou FICE) n’ont pas montré de bénéfice évident pour améliorer la détection des polypes adénomateux chez les patients atteints de syndrome HNPCC. La coloscopie doit être réalisée tous les deux ans avec un intervalle ramené à un an en cas d’exérèse de polype. Cette stratégie permet de prévenir la survenue de cancer colorectal de façon très significative.

Le dépistage des autres localisations tumorales est moins bien codifié. Pour l’estomac, il est préconisé de réaliser une endoscopie digestive haute avec biopsie gastrique à la recherche d’une infection par helicobacter pylori (germe favorisant la survenue du cancer) lors de la première coloscopie. Il n’existe actuellement pas de consensus sur l’opportunité d’une surveillance ultérieure systématique, en particulier en l’absence d’antécédent familial de cancer familial de cancer gastrique. Cette stratégie de surveillance mériterait cependant d’être réévaluée sur des suivis plus importants.

Concernant le risque de l’intestin grêle, même si celui-ci est plus faible, il mérite d’être pris en compte. Il n’existe actuellement pas de consensus sur les modalités et la périodicité ou le type de surveillance de l’intestin grêle. De nouveaux outils sont maintenant à notre disposition comme l’entéroscanner, l’entéro-IRM et surtout la vidéo-capsule endoscopique permettant une visualisation de la totalité de l’intestin grêle. Cette dernière méthode a été montrée supérieure à l’entéroscanner pour la détection des lésions adénomateuses ou cancéreuses de l’intestin grêle dans une étude française de la Société Française d’Endoscopie Digestive. Ici encore dans cette indication des études et un suivi plus important sont nécessaires pour mieux préciser les modalités de surveillance.

En conclusion, nous disposons de nouveaux outils pour mieux surveiller et mieux prévenir le risque de cancer chez les patients atteints de prédisposition génétique de type HNPCC ou Syndrome de Lynch.

Si les modalités de surveillance du colon sont relativement bien codifiées, de nombreuses interrogations restent sur les modalités et le type de surveillance de l’estomac et de l’intestin grêle.
Cela nécessitera des études sur un plus grand nombre de patient avec des cohortes bénéficiant d’un suivi homogène et évaluées prospectivement.

Dans cette optique,
un centre pilote multi-sites a été créé au sein de l’AP-HP
comprenant les services de gastro-entérologie
de l’Hôpital Cochin,
de l’Hôpital Européen Georges Pompidou et
de l’Hôpital Saint Antoine
pour la prise en charge multidisciplinaire des personnes prédisposées héréditairement au cancer colorectal.

Ce projet, prévu pour une durée d’au moins trois ans et soutenu par l’Institut National du Cancer, devrait permettre de lever certaines interrogations et d’optimiser le suivi et la prise en charge des personnes prédisposées au syndrome HNPCC/Lynch
Pr Christophe Cellier – Octobre 2009

Explorations gynécologiques dans le Syndrome HNPCC

Professeur Fabrice Lécuru, HEGP
Actualisation Mars 2007

Les femmes qui présentent une prédisposition HNPCC ont un risque augmenté de développer un cancer de l’endomètre (corps de l’utérus) ou de l’ovaire. Des données récentes concernant le risque de développer une tumeur gynécologique, l’efficacité du dépistage, et la possibilité de réaliser une chirurgie prophylactique rendent nécessaire l’actualisation du texte proposé par l’Association HNPCC- France.

Le cancer de l’endomètre
L’endomètre est la muqueuse qui tapisse l’intérieur de l’utérus. Elle permet la nidation de l’œuf au début de la grossesse ou est éliminée lors des règles.
Les premières estimations de risque, montraient qu’environ 6 femmes sur 10 présentant un syndrome HNPCC avaient développé un cancer de l’endomètre à l’âge de 70 ans.
L’expertise collective menée par la FNCLCC et l’INSERM (1) ainsi que les travaux de J. CARAYOL avaient réduit ce risque à environ 40%. Une publication scientifique récente montre que pour les deux mutations les plus fréquentes, le risque est situé aux alentours de 30%. Le risque est donc moins élevé que sur les estimations initiales, mais reste très augmenté par rapport à la population générale. La notion d’un dépistage reste donc valable.
Les recommandations internationales proposent depuis plusieurs années la réalisation d’un suivi gynécologique régulier comprenant un examen clinique, une échographie pelvienne et un prélèvement endométrial. Il est recommandé d’effectuer ces tests annuellement à partir de l’âge de 30 ou 35 ans.
L’échographie a été l’examen le plus étudié dans cette indication. Elle permet d’étudier l’épaisseur de l’endomètre, qui est représentative du risque de diagnostiquer une pathologie, qu’elle soit bénigne ou maligne. L’échographie est fiable chez les femmes ménopausées ou non ménopausées qui présentent des saignements anormaux. Dans ce cas un épaississement anormal de l’endomètre impose de faire des explorations complémentaires afin de confirmer la présence d’une pathologie et de la caractériser (polype, fibrome, etc.). Cependant, chez les femmes qui ne présentent pas de saignement, et notamment chez celles qui ne sont pas ménopausées, l’échographie semble avoir des performances moindres. Deux publications évaluant l’efficacité du dépistage du cancer de l’endomètre chez les femmes présentant un syndrome HNPCC, n’ont pas confirmé tous les espoirs. Cependant avant de condamner l’échographie, il faut rappeler qu’aucune étude bien conduite a été publiée à ce jour, et que sa facilité de réalisation, sa bonne tolérance et son innocuité justifient des évaluations complémentaires.
Les « prélèvements endométriaux » des recommandations internationales sont très floues. Il existe en effet de nombreuses façons de prélever l’endomètre avec des performances diagnostiques très variables d’un instrument à l’autre. La méthode qui fait référence aujourd’hui est le prélèvement d’un petit fragment d’endomètre (biopsie) à l’aide d’une pipelle de Cornier. Ce geste est réalisable en consultation, sans anesthésie préalable, dans la majorité des cas. Un article récent vient de montrer que cette technique permettait de dépister des lésions précancéreuses ou des cancers asymptomatiques chez les femmes ayant une prédisposition HNPCC. Même en gardant à l’esprit les limites méthodologiques de ce travail, il paraît logique de proposer un prélèvement endométrial annuel à l’aide d’une pipelle de Cornier en cas de prédisposition HNPCC.
Enfin l’hystéroscopie qui permet de voir directement l’endomètre, ou l’hystérosonographie qui permet de l’observer au cours d’une échgoraphie restent des pistes intéressantes. Ces deux examens devraient être capables de dépister des lésions précancéreuses ou des cancers précoces asymptomatiques, même si cette hypothèse n’est pas encore validée sur le plan scientifique. L’intérêt de l’hystéroscopie diagnostique ou de l’hystérosonographie est d’être facilement réalisable en consultation, et d’être bien tolérée.

Le cancer de l’ovaire
Les ovaires sont les glandes responsables de la synthèse des hormones féminines et de la formation des ovocytes. Ils sont situés de chaque côté de l’utérus. Ils ne peuvent pas être vus directement en dehors d’une intervention chirurgicale. Les seules méthodes d’examen à notre disposition sont l’échographie et le dosage du CA 125.
L’échographie est pratiquée avec le même appareil et de la même façon que pour l’examen de l’endomètre. Elle a pour but de mesurer le volume des ovaires et de rechercher des kystes. Ces gestes n’ont rien de particulier pour tout échographiste entraîné. L’échographie est donc un moyen simple d’observer les ovaires. Cependant son efficacité dans le dépistage des maladies ovariennes est discuté. L’échographie est capable de dépister des cancers ovariens chez des femmes sans symptômes, dont la moitié des cas à des stades précoces. Cependant , quelques études ont montré que le risque de faux négatif (examen jugé normal chez une personne présentant une pathologie ovarienne) n’est pas négligeable. Il faut donc garder à l’esprit les limites de l’examen. Le scanner et l’IRM n’apportent rien dans le dépistage du cancer de l’ovaire, par rapport à l’échographie.
Le CA 125 est un dosage fait sur une prise de sang. Tous les laboratoires de biologie peuvent donner un résultat fiable en quelques jours. Il est souvent élevé dans les cancers de l’ovaire. Cependant, sa valeur en tant que test isolé est faible, car il expose à des risques de faux positif (dosage élevé chez une personne saine) et de faux négatif.
Le dépistage du cancer ovarien repose donc sur la réalisation conjointe d’une échographie pelvienne et d’un dosage du CA 125. L’association des deux tests, réduit les risque d’erreur, mais ne les annule pas. C’est le gynécologue, qui connaissant l’histoire médicale des femmes, leurs symptômes, etc. jugera ou non de la poursuite des examens complémentaires.
D’autres examens sont actuellement à l’étude, mais leur application en routine ne se fera pas avant plusieurs années.

La chirurgie prophylactique

L’ablation « préventive » d’un organe susceptible de développer une tumeur a été proposée depuis longtemps dans diverses prédispositions héréditaires. En ce qui concerne le cancer de l’endomètre dans le syndrome HNPCC, une publication récente montre l’efficacité totale de ce geste (hystérectomie). Cependant les risques et les conséquences de cette intervention doivent être mis en balance avec les bénéfices. En effet pour être totalement efficace, il est indispensable d’enlever le corps de l’utérus, le col mais également les ovaires. Les complications de cette intervention sont limitées dans la population générale, mais le risque augmente de façon très importante chez les patientes qui ont eu préalablement des chirurgies abdominales comme le traitememt d’un cancer colique. D’autre part l’ablation des ovaires chez une femme non ménopausée entraîne des symptômes inconfortables (bouffées de chaleur, sècheresse cutanée vaginale, etc.) qui peuvent altérer la qualité de vie. Surtout les effets à long terme d’une ménopause précoce, sur le risque cardiovasculaire ou l’ostéoporose ne doivent pas être sous-estimés. Les recommandations proposer par l’expertise collective FNCLCC –INSERM restent donc valables.

En résumé
l’échographie pelvienne reste un examen intéressant chez les femmes ayant une prédisposition HNPCC. Elle permet une étude de l’endomètre et des ovaires en une seule fois, avec une accessibilité et un confort suffisants. Elle doit être complétée par une hystéroscopie diagnostique ou une hystérosonographie chaque fois que possible un prélèvement endométrial et un dosage du CA 125.

1- Fédération nationale de Centre de Lutte Contre le Cancer + Institut National de la Santé et de la Recherche MédicaleFabrice Lécuru – Mars 2007

La consultation d’oncogénétique

Dr Olivier Caron 
Oncogénéticien, Hôpital Civil & Lab. de Génétique Faculté de Médecine – Strasbourg

Devant toute suspicion de maladie génétique ou de terrain de prédisposition permettant d’expliquer la maladie de son patient, tout médecin peut vous adresser en consultation de génétique. Dans le cadre des prédispositions au cancer, le patient est adressé dans un service d’oncogénétique. C’est évidemment le cas pour les suspicions de syndrome de Lynch, dénomination synonyme et préférée à HNPCC.
A quoi sert la consultation ?
Elle sert à évaluer la possibilité d’un terrain de prédisposition et, dans la mesure du possible, à l’identifier avec certitude.Lors de la consultation, le médecin oncogénéticien demande les informations concernant l’histoire médicale personnelle (les « antécédents ») et familiale, en privilégiant les antécédents de tumeurs. Il est donc recommandé de prendre les renseignements au préalable ou de rassembler ses souvenirs. Dans certains cas, le médecin est remplacé par un conseiller en génétique : c’est un professionnel de santé qui n’est pas médecin, mais qui a reçu une formation très poussée en génétique. Il travaille toujours sous la responsabilité et par délégation d’un généticien.
A partir des informations transmises, un arbre généalogique est élaboré. En fonction du nombre, des organes touchés par le cancer, et surtout des âges au moment où la tumeur a été découverte, la possibilité de l’existence d’un terrain de prédisposition est évaluée. Attention, on considère séparément les tumeurs de la branche familiale paternelle de celle de la branche maternelle : les patrimoines génétiques sont différents. 
Le syndrome de Lynch est évoqué devant l’association dans une même branche familiale d’au moins deux cas de cancers du colon et/ou de l’endomètre chez des personnes apparentées au « premier degré » (frères, sœurs, père, mère, enfants). Un cas doit être diagnostiqué avant l’âge de 50 ans. Il s’agit d’une suspicion plus ou moins forte, en fonction du nombre et des âges au diagnostic des cancers.
Si la suspicion est forte, une surveillance est proposée à tous les apparentés proches (colon et endomètre). Une prise de sang est proposée à la recherche d’une anomalie dans l’un des gènes associés au syndrome de Lynch. Eventuellement, on demande qu’elle soit réalisée chez une autre personne. En effet, l’analyse initiale est menée chez la personne pour laquelle la probabilité d’identifier le terrain est la plus grande. Il s’agit de la personne qui a développé le cancer le plus jeune dans la famille. En règle générale, il est impossible à ce stade de proposer la prise de sang chez une personne qui n’a pas fait de cancer.

Quel est le rapport entre les gènes et le syndrome de Lynch ?
Notre « patrimoine génétique », véritable « plan » de construction et de fonctionnement de notre corps, est composé d’environ 30 000 gènes. Chaque personne possède globalement les mêmes gènes, mais, parfois, l’un d’eux comporte une anomalie qui empêche son utilisation : on parle de mutation.
Chacune de nos cellules a un cycle particulier : elle naît à partir d’une autre cellule, va remplir sa fonction dans notre organisme et, dans certains cas, va disparaître en se divisant pour donner naissance à deux cellules filles qui, à leur tour, accompliront le même cycle. Avant de se diviser, la cellule va recopier son patrimoine génétique. Irrémédiablement, elle va commettre des erreurs. Ceci en règle générale ne pose pas de problèmes : chaque cellule dispose d’un système de correction d’erreur. Cela évite de transmettre une anomalie qui empêcherait la cellule fille de fonctionner correctement.
Dans le syndrome de Lynch, c’est l’un de ces mécanismes de correction qui est défaillant. A cause d’une anomalie dans l’un ou l’autre des gènes composant ce dispositif, certaines erreurs ne sont pas corrigées. Plus le patrimoine génétique comporte d’erreurs, plus il en apparaît : elles surviennent donc en cascade. Petit à petit, au fil des générations de cellules, le risque de transformation en cancer va s’accroître chez la personne. Le cancer résulte en effet d’une perte de contrôle du patrimoine génétique.
Pour les cancers du colon, avant de se transformer en cancer, une cellule va passer par une étape intermédiaire : une tumeur bénigne que l’on appelle polype. Dans le cas particulier du syndrome de Lynch, la vitesse de transformation du polype en cancer va être très supérieure à celle du polype d’une personne sans prédisposition.
Egalement, des traces de l’absence d’efficacité du système de réparation peuvent être retrouvées dans le cancer. Lorsque le système est défaillant, on retrouve une « instabilité des marqueurs microsatellites », autrement appelée RER. Les marqueurs microsatellites sont des régions de notre patrimoine génétique dont la taille varie d’une personne à l’autre. S’il n’y a pas de réparation, la tumeur en recopiant ces régions va commettre des erreurs. Pour une région donnée, la taille va donc varier entre la tumeur et des cellules normales. La tumeur se trompant plusieurs fois, de nombreuses tailles sont présentes dans la tumeur. Cet examen, réalisé sur la pièce opératoire, est l’un des éléments majeurs à prendre en compte avant de faire la prise de sang en consultation d’oncogénétique.
A partir de la prise de sang réalisée, le laboratoire peut « lire » les quelques gènes associés au syndrome de Lynch, à la recherche d’une erreur. Analyser les gènes est un travail complexe et très long. Cela prendplusieurs mois avant d’avoir un résultat. Celui-ci ne peut être rendu qu’au cours d’une nouvelle consultation.

Deux situations peuvent alors se présenter : 
Si aucune anomalie n’a été identifiée, on ne peut pas conclure qu’il n’existe pas de terrain prédisposant. En effet, il peut s’agir d’un autre gène encore inconnu.
Si une mutation est trouvée, le terrain est authentifié. Cela permettra de mieux prendre en charge la personne et surtout ses apparentés.
Que faire si le terrain n’est pas identifié ?
En fonction de l’histoire familiale, les mesures de surveillance sont maintenues, car on considère que le risque de développer un cancer chez eux est important. Ceci ne reste qu’une suspicion, mais l’on reste très prudent. C’est une situation inconfortable, puisqu’un certain nombre de personnes seront surveillées absolument pour rien. La surveillance des apparentés plus éloignés (petits enfants, cousins…) est également problématique et gérée au cas par cas.

Que faire si le terrain est identifié ? 
Cela permet de déterminer dans la famille qui a hérité du terrain et qui n’en est pas porteur.
Le risque d’avoir hérité du terrain de prédisposition est 50% pour les enfants d’une personne porteuse.Lorsqu’une mutation est trouvée chez quelqu’un, on lui demande de faire passer l’information dans la famille. Il devient le « messager ». Légalement, c’est la seule personne habilitée à le faire. Les apparentés sont invités à venir en consultation d’oncogénétique, afin que des précisions leur soient apportées. S’ils sont demandeurs, un test génétique à la recherche du terrain familial leur sera proposé. Quelques semaines après, le résultat sera rendu au cours d’une nouvelle consultation. Ces tests ne peuvent être prescrits que par les oncogénéticiens qui travaillent en collaboration étroite avec des psychologues.

Si la personne a hérité du terrain : les mesures de surveillance seront maintenues. Il aura également 50% de risque d’avoir transmis la mutation à chacun de ses enfants. Il faut alors garder en mémoire que la génération suivante aura à faire la même démarche.
Si la personne n’a pas hérité du terrain . Elle n’a donc a priori pas de risques supplémentaires de développer un cancer : on la rassure et la surveillance n’est pas indiquée. Ceci permet également de rassurer ses enfants et tous ses descendants, puisque l’on ne peut transmettre quelque chose que l’on n’a pas reçu .
Il s’agit là d’une démarche volontaire. Si l’apparenté ne souhaite pas faire le test, il faut qu’il poursuive la surveillance comme s’il était porteur.
L’objectif de la consultation d’oncogénétique est d’apporter les conseils de surveillance les plus pertinents pour une personne et ses apparentés. L’identification du terrain de prédisposition apporte la possibilité d’adapter la surveillance au cas par cas, tout en rassurant une bonne partie de la famille.

Dr Olivier Caron – novembre 2007

Création de la Spécialité Doctorale de Conseil Génétique

Professeur Hagay Sobol, Responsable du Département d’Oncologie Génétique, 
Prévention et Dépistage à l’Institut Paoli-Calemettes / CIC Inserm 9502 – Marseille

Le Pr Sobol nous a adressé un courrier en janvier 2009 pour nous annoncer :

 » Cette fois ci c’est officiel, nous venons de recevoir la notification par l’Université d’Aix-Marseille II de la création de la spécialité doctorale de Conseil Génétique dans le cadre de l’école doctorale des sciences de la vie et de la santé (EDSVS), mention pathologie humaine.
L’Université Aix-Marseille II est la première université française à avoir organisé un tel enseignement, véritable modèle de formation débouchant sur un nouveau métier en santé.
Il s’agit de la première filière selon le dispositif LMD professionnel. Cette filière a été conçue pour favoriser à la fois l’émergence de nouveaux champs de recherche finalisée et surtout pour permettre l’acquisition denouvelles compétences qui seront ensuite mises en application.
Un des éléments importants est le fait que ces professionnels peuvent réaliser leur thèse tout en restant en poste (donc il n’y aura peu ou pas de recours aux bourses, ce qui est crucial en cette période de raréfaction de moyens) et que dans les textes officiels, il est reconnu une dimension recherche de cette nouvelle profession. Ce dispositif a été conçu pour faciliter les co-tutelles. « 

Que fait le Conseil en Génétique ? Ces professionnels en santé, auxiliaires du généticien, font partie de l’équipe médicale pluridisciplinaire prenant en charge toutes les formes de pathologies génétiques et de diagnostics prénatal.
En particulier, les conseillers en génétique ont un rôle d’information en aidant les patients et leurs familles à mieux comprendre le mode de transmission et les risques liés à ces maladies, les possibilités de dépistage voir de la prévention et ils sont impliqués dans le suivi et la prise en charge médico-sociale et psychologique.

Quel type d’enseignement ? Il a été mis en place un enseignement de type Master sur 2 ans (M1 et M2) de haut niveau qui s’appuie en partie sur les enseignements dispensés dans le cadre du DU/CEU (diplôme universitaire et certificat d’étude universitaire) d’oncogénétique et pathologies génétiques, à la fois sur le plan des sciences biologiques, sociales, humaines et médicales, destiné aux futures professionnels en santé, non médecins amenés à prendre en charges des pathologies à composante héréditaire.

Pr Hagay Sobol – l’Institut Paoli-Calemettes – Janvier 2009

Quelles évolutions pour l’oncogénétique en France en 2009 ?

Un groupe de travail, coordonné par le Dr Catherine Bonaïti-Pellié (Inserm U535) et mis en place par l’INCa, vient de remettre son rapportNous nous sommes permis d’extraire des informations qui nous concernaient plus particulièrement, mais nous vous conseillons de lire la totalité du rapport sur le site de l’INCa.

2.1 L’activité d’oncogénétique en France L’identification de gènes de prédisposition a permis l’introduction de nouvelles analyses génétiques destinées aux personnes dont les antécédents médicaux personnels et/ou familiaux sont évocateurs d’une forme héréditaire de cancer : agrégation familiale de cancers, précocité du cancer, développement de plusieurs cancers primitifs chez la même personne.
Ces analyses génétiques concernent à la fois des personnes malades (cas index) mais également des membres non malades de leur famille (apparentés). Elles ne portent, dans l’état actuel des connaissances, que sur les gènes majeurs de prédisposition.
La prescription médicale de ces analyses d’oncogénétique moléculaire est faite au sein d’une consultation labellisée d’oncogénétique. Ces consultations gratuites, permettent de recueillir et valider les antécédents médicaux et familiaux, d’évaluer la probabilité de l’existence d’une prédisposition héréditaire au cancer, d’informer la personne des caractéristiques de la prédisposition envisagée et des modalités de prévention et de dépistage et de proposer, si les critères sont réunis, une analyse génétique. L’équipe médicale doit également s’assurer de la volonté de la personne informée de se soumettre au test, reposant sur une prise de sang, et gérer la transmission du résultat dans des conditions éthiques avec un suivi médical et psychologique.
Ces analyses, gratuites pour les patients, sont réalisées par des laboratoires d’oncogénétique moléculaire spécialisés et labellisés.

2.2.1 Utilité clinique des consultations et des tests 
Cancers colorectaux
L’utilité clinique de l’identification et de la prise en charge des personnes prédisposées est très importante, avec une amélioration de la survie considérable chez les personnes dépistées pour le côlon et le rectum. Chez les sujets asymptomatiques porteurs d’une mutation d’un gène MMR exposant au syndrome de Lynch, la surveillance repose sur l’endoscopie colorectale complète avec chromoscopie par indigo-carmin, cet examen devant être réalisé tous les 1 à 2 ans. Une surveillance particulière de l’utérus est proposée. L’hystérectomie avec ovariectomie prophylactique peut être envisagée chez les femmes porteuses d’une mutation d’un gène MMR, à partir de 35 ans après tout projet parental (voir annexe 4 du rapport  » Recommandations actuelles pour la prise en charge médicale des personnes porteuses d’une prédisposition « ). 

En ce qui concerne l’identification des personnes prédisposées, les recommandations actuelles préconisent de rechercher dans tout cancer colorectal une forme particulière d’instabilité génétique, l’instabilité microsatellitaire (microsatellite instability ou MSI), détectable en routine. En effet cette instabilité microsatellitaire constitue une véritable signature de l’altération des gènes MMR. Ainsi tout patient(e) de moins de 60 ans présentant un cancer colorectal voire de l’endomètre de phénotype MSI peut être orienté(e) vers une consultation d’oncogénétique. L’application de ces critères permettrait de détecter plus de 90% des personnes mutées atteintes. En attendant que la pratique de la recherche du phénotype MSI se généralise en France, l’identification des personnes prédisposées au syndrome de Lynch repose principalement sur les critères familiaux, dont la sensibilité n’est que de 40%. 

2.3.3 Propositions d’optimisation de l’organisation d’oncogénétique 
Maintenir et renforcer le dispositif
Le groupe de travail souligne, face à l’augmentation prévisible de l’activité d’oncogénétique, l’importance d’un encadrement étroit de cette activité et insiste sur l’importance de la prescription des tests d’oncogénétique au sein d’une consultation dédiée (et ce, même pour une personne atteinte d’un cancer). Ceci, pour plusieurs raisons : d’une part, la recherche d’une mutation n’est pas anodine et peut avoir des répercussions tant physiques que psychologiques. D’autre part, la personne doit être parfaitement informée des implications d’un test génétique et de ses possibles conséquences sur d’autres membres de la famille. Enfin, l’interprétation du résultat du test génétique est complexe et est, de ce fait, du ressort de l’oncogénéticien.
Optimiser l’organisation et augmenter la capacité d’absorption.

En termes d’organisation, l’effort doit être concentré sur la qualité et l’efficacité de l’identification et de la prise en charge des personnes réellement à risque.Extraits du rapport remis à l’INCa – dossier de Presse du 3 Février 2009

Examens biologiques, délais, mode d’emploi contrôle qualité, comparatifs pays européens concernant l’analyse des gènes MMR

Sylviane Olschwang – Institut Paoli-Calmettes et Centre de Recherches en Cancérologie de Marseille (UMR891) – octobre 2009

Le réseau des laboratoires prenant en charge les analyses génétiques constitutionnelles des personnes ayant un risque de prédisposition héréditaire au cancer colorectal a vu le jour en 2000. Il a pour objectifsd’harmoniser les méthodes d’analyse moléculaire, de développer et valider les nouvelles techniques, de définir les stratégies optimales au regard des demandes des médecins prescripteurs, et de fédérer les activités de recherche clinique à même d’améliorer la prise en charge médicale. Pour cela, il s’est réuni tous les 4 mois jusqu’en 2008, et a adopté le rythme d’une réunion semestrielle à partir de 2009.

Ses travaux ont permis la publication de 11 observations originales dans des revues scientifiques internationales. Il contribue à l’enrichissement de la base nationale des mutations des gènes MMR, en discutant systématiquement l’interprétation des résultats qui ne permettent pas une conclusion médicale ; en d’autres termes, lorsque certaines variations des gènes MMR sont identifiées au cours des analyses, il n’est pas toujours possible de dire formellement si elles sont ou non la cause d’un syndrome de Lynch.

 Le travail du réseau consiste alors à réunir le maximum d’arguments permettant d’aider à conclure ou à proposer des analyses biologiques complémentaires, voire le développement de techniques spécifiques. 

Le réseau promeut la participation à des contrôles de qualité, qui sont des facteurs d’amélioration des performances. Les laboratoires, pour réaliser des analyses génétiques constitutionnelles dans un but médical, ont une obligation légale d’agrément à la fois des locaux et des praticiens. L’ensemble des laboratoires du réseau est en outre dans une démarche d’accréditation ou de certification. La synthèse de cette activité, financée par l’INCa, témoigne de la performance des laboratoires, qui identifient une mutation dans un gène MMR chez environ 25% des patients pour lesquels l’analyse a été prescrite. Elle témoigne également de la qualité des prescriptions, les recommandations d’analyse proposées en 2003 ayant été faites pour qu’une analyse soit prescrite aux patients si leur probabilité d’être porteur d’une mutation est supérieure à 0,20.

Au-delà de l’organisation nationale, l’Europe a plus récemment mis en place une structure appeléeEuroGentest qui a à peu près les mêmes objectifs que notre réseau, dépassant toutefois largement le cadre du syndrome de Lynch, puisqu’elle brosse les pratiques de l’ensemble de la génétique, moléculaire et médicale. Cette structure produit des « cartes génétiques » spécifiques à chaque syndrome, et intègre le réseau européen de contrôle de la qualité des examens de génétique moléculaire EMQN, qui organise annuellement un contrôle externe pour les maladies génétiques les plus fréquentes. Depuis leur mise en place, la France contribue de manière majeure à l’organisation de ces contrôles pour les gènes MMR et les gènes BRCA, auxquels les laboratoires participent chaque année davantage. Concernant le syndrome de Lynch, elle a également en charge la maintenance de sa « carte génétique ».

D’une manière générale, les performances des laboratoires se sont significativement améliorées, avec un quasi- « sans faute » en 2008 pour ce qui est des résultats expérimentaux, et encore un effort à faire pour leur interprétation (en 2008, 81 laboratoires de 22 pays différents ont participé, et leur nombre dépasse la centaine en 2009). Cette dernière étape, sans aucun doute la plus difficile du parcours analytique, bénéficie désormais grandement des travaux du réseau et de la base nationale de mutations, la totalité des connaissances concernant chaque variation des gènes MMR étant accessible à tous les laboratoires membres. 

>> Bilan et chiffres

Dr Sylviane Olscwhang – Octobre 2009